今天要來談談精神益生菌(Psychobiotics),又有些人稱之為「情緒益生菌」。
現階段市面上有不少產品宣稱能改善寵物情緒,但實際上你看我在講座現場或是網路文章會拿出來談的就是那幾個,不多也不少。畢竟我身為獸醫師,我只相信科學實證。所以今天要來簡單提一下,關於能改善狗貓情緒的精神益生菌是什麼東西。
在談精神益生菌前,實在讓我有點感慨。因為當年我跟家人說往後我只看貓的行為門診,不再進行一般小動物醫療時,的確遭遇到不少打擊,連帶也大幅影響我的經濟收入。好在家人的支持,適時幫我度過不少難關。同時台灣的養貓風氣也漸漸改變,隨著資訊的流通發達,多數貓飼主不再是“貓的個性就這樣,不然你能怎麼辦?“。而是遇到問題時,無論好壞,總會試圖去找出解決方案來。
連帶來說,人貓的相處重點也從生理層面擴展到心理層面。以我臨床上常被貓飼主問到的比例來說,保健用品的選用方向也不斷在調整,例如早年多半都是為了補足飲食營養的維他命、魚油、葡萄糖胺等,發展到因為在身心改善上都有不錯效果,而受到關注的精神益生菌產品等。
益生菌能改善動物的情緒實在是一件很神奇的事情。最早會發現到這個現象,是始於2004年一篇針對微生物組(microbiome)在中樞神經系統疾病中的作用研究。研究發現,腸道中沒有任何菌種的完全無菌鼠,其下落視丘—垂體—腎上腺軸(HPA軸)對壓力的反應,比一般腸道中有正常菌種的小鼠要誇張許多。而隨後在人類的自閉症跟帕金森氏症上,都有觀察到腸道菌群失調與其代謝產物的改變的現象。
其後也發現,腸道菌群可以透過中樞神經系統、自律神經系統及免疫系統來對人類或哺乳動物之焦慮狀況造成影響,一些病原菌(如腸彎曲桿菌),會激發焦慮或憂鬱,而有些益生菌(如乾酪乳桿菌),則會改善焦慮或憂鬱症狀。
簡單說,就是腸道不健康,心理狀態也不會好到哪裡去。反之亦然。
針對這點,這些年就有業者開發透過適量服用活性微生物,來與腸道菌的相互作用,促進精神心理健康的益生菌產品,也就是所謂的精神益生菌。精神益生菌被認為可以調整神經免疫、神經炎症、神經激素及氣體傳導分子的系統,所以就有研究指向利用精神益生菌來作為焦慮、憂鬱、阿茲海默等治療潛力評估。目前主要的精神益生菌有幾個重要菌株,例如Bifidobacterium longum 1714、Bifidobacterium infantis 35624、Lactobacillus rhamnosus JB-1、以及出自於台灣的植物乳桿菌Lactobacillus plantarum PS128™等。
這邊不得不提PS128™。一來是這菌株出自於台灣,二來則是近年有不少針對PS128™菌株的研究。在實驗動物中,對類憂鬰小鼠在連續餵食PS128™菌株,其後在曠野試驗中,不但跑得快,還經常跑到中間區域探索;喜歡喝糖水的習性也恢復,類憂鬰及類焦慮程度明顯降低。另外在人體實驗中,連續服用PS128™菌株的高壓科技業人員,在精神壓力與睡眠品質上,也都獲得改善。而除了人類跟實驗動物外,目前該菌株也嘗試運用在改善犬貓的行為問題研究上,例如貓咪因緊迫、焦慮導致的過度嚎叫、隨意排泄、攻擊等,在伴隨著環境跟人為因素調整,搭配服用該菌株,都有不錯的改善成效。
關於PS128™菌株,目前也有了商品化的產品。InSeed益喜氏團隊與蔡英傑教授聯合發起「好心情:快樂奇毛子計畫」,開發專業級的犬貓情緒益生菌「快樂奇毛子」,主成分正是PS128™菌株。該產品經實驗證實,可有效調節血清素、多巴胺來消除動物的壓力情緒。
以我的角度來看,這樣的產品的確是我在貓行為門診上的好夥伴,畢竟有不少貓的焦慮問題很像是雞生蛋、蛋生雞的情況。例如貓因為焦慮緊張而攻擊性強。而也因為攻擊的問題,導致貓跟人或動物之間的交際關係處於緊張狀態。在沒有雙向同時處理以前,很難用單一的處理方式就把這個case給解決掉。以電玩來說,就像遇到那種三頭六臂的boss,你不把他全部的頭跟手一起消滅,對方就會不斷再生那樣,很麻煩的。
所以在這樣的情況下,我通常都需要將情緒跟環境同時視為改善的重點,雙向處理才能有效解決這類問題。而現在多了選用PS128™菌株的「快樂奇毛子」這樣的產品,我在行為門診上多了些新的工具可以作為選擇,實在是讓人感到開心。玩過《仁王Nioh》就知道,在瀕死好幾次,終於徒手空拳搶到第一把武器可以用的時候有多開心(之後虐人摔手把的就不談了)!
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同時也有1部Youtube影片,追蹤數超過39萬的網紅Ting's Bistro克里斯丁,也在其Youtube影片中提到,「非洲豬瘟」已經存在於世界上超過100多年,最近中國蔓延的情況非常嚴重,各位千萬要小心提防! 歐盟做法: 1960年前後,西班牙經濟正在快速成長,但非洲豬瘟的爆發導致出口貿易被嚴重制約,活豬、鮮豬肉和火腿無法對歐盟成員國進行出口,也對西班牙政府與豬農造成巨大農損。一直到1983年以前,西國政府為...
獸醫 臨床 試驗 在 Facebook 的最佳貼文
【天下雜誌】
國產疫苗能快速上市嗎?
獨家文件揭露,食藥署去年做一個大膽決定
高端解盲之後,
#台灣最快可望7月開打這個全球第一款未經三期臨床試驗,而是以「免疫橋接」通過緊急使用授權許可(EUA)的新冠疫苗。《天下》取得關鍵文件,獨家專訪訂出EUA條件的負責人,一位擁有哈佛學位的醫師,揭露引起重大爭議的決策內幕。
醫護正在施打莫德納,急需疫苗的台灣,不久後國產疫苗即可能支應。急需疫苗的台灣,不久後國產疫苗即可能支應。
2021-06-10
6月10日,
國產疫苗進度最快的高端疫苗,在紛擾中,端出二期臨床試驗期間分析解盲結果「達標」的好消息。
近4000名受試者在3個月內接種兩劑後,所有安全性與免疫相關數據均達標,將立即送件食藥署,由食藥署根據免疫橋接研究(Immuno-Bridging Study)結果進行緊急使用授權(EUA)審查。高端總經理陳燦堅更表示,今年已經準備好1000萬劑的產能。
「大家一起打疫苗,把疫情控制住,」高端主管在記者會中興奮地高喊。
高端開記者會宣布解盲達標,記者會中也提到,最高齡的受試者為89歲,「就是我媽,」剛卸任的前陽明大學校長郭旭崧說。
基於支持國產疫苗的理念,他本人及母親,都是高端疫苗二期的自願受試者。解盲之後,高端會告知,他母親注射的是疫苗,還是屬於隨機抽樣,佔總數七分之一的對照組,注射的是無害的生理食鹽水。
如果是疫苗,高端會通知他,母親血液裡的中和抗體濃度。
「一個89歲的老媽媽,能不能產生(中和)抗體?」醫師出身,擁有耶魯大學衛生政策博士的郭旭崧表示,這點很有科學意義。
「她有抗體,我就很開心,」他說,這代表母親對新冠病毒已有相當程度的免疫力,不然,在新冠病毒肆虐的台北,他依舊得要求身為高危險群的母親不能外出,並設下重重保護措施。
他這段話,其實充分說明了當前國產疫苗的爭議。
「中和抗體」當依據,全球首創
#中和抗體是什麼?
病毒一旦進入人體,就會透過表面的抗原進入人體細胞,複製自己的遺傳訊息,因而製造出成千上百的病毒攻陷人體。而中和抗體可以堵住抗原、讓病毒無法入侵細胞。
理論上,可依受試者體內中和抗體的「效價」,也就是血清裡中和抗體的濃度,來合理預測疫苗的療效。但過去,仍須執行大規模的三期臨床試驗,來驗證疫苗的療效,也就是讓上萬名受試者施打疫苗,檢視實際面對病毒的保護力。
然而,高端二期期中分析解盲達標,最快可望在7月得到政府的緊急使用授權,在台灣施打,直接跳過傳統的三期臨床。
#我們應該是世界第一個(這樣做的),」財團法人醫藥品查驗中心(CDE)新藥科技組組長詹明曉對《天下》坦承。
事情的起源,是2020年10月下旬,衛福部食藥署對高端、聯亞與國光三家國產疫苗廠商,發出EUA的查核表,並明確告知三家廠商……
#三期臨床試驗不是必要的東西。」
根據《天下》獨家取得,食藥署2020年10月19日訂正版「COVID 19 Vaccine EUA應檢附之技術性文件」,包括臨床、毒性與生產三部份規範。
文件中最關鍵的「風險效益評估報告」部份,備註寫著,「初步療效得以免疫原性做科學上合理的連結與推估。」
這段簡短、有點含糊的文字,代表食藥署做了一個大膽決定,要以科學方法,確認沒有經過三期臨床試驗的疫苗,仍有相當的保護力,並可核發EUA。
美國還在觀望,台灣已實戰
協助食藥署做出該EUA決策的CDE,成立於1998年,是食藥署背後的專業幕僚單位,提供審查法規建議。
這份台灣EUA說明指引
#出自集結了20幾名專科醫師的CDE新藥科技組。
身為小兒科專科醫師、擁有哈佛公衛碩士的詹明曉解釋,療效評估未寫明具體做法,是為了「保留一個科學上未來推估的空間。」
參考的是,2020年6月,美國食品藥品監督管理局(FDA)發布的「預防新冠肺炎疫苗之開發與許可的產業指引(Development and Licensure of Vaccines to Prevent COVID-19-Guidance for Industry)」的一段:
「一旦科學對新冠病毒的免疫機制有進一步了解,能合理預測疫苗接種後人體的免疫反應及保護力,就有可能以替代指標來加快批准過程。」
只不過,美國這段指引還停留在「未來式」,台灣的食藥署已經拿來實戰。
擴大「二期人數」的統計意義
事實上,去年至今,過去常被批評為保守的台灣藥政單位,在本次疫苗的EUA規範上,卻是大步躍進,幾乎樣樣「超英趕美」。
例如,去年10月6日,美國FDA因應嚴峻疫情修改傳統的藥證審核流程,針對新冠疫苗首度發布EUA指引。最大的改動在於,允許藥廠申請EUA當下,持續進行第三期臨床試驗,而且不要求三期臨床受試者像傳統須數萬人規模,但必須至少3000名。
台灣食藥署緊接著在10月14日首度召開專家會議,訂出台灣的新冠疫苗EUA指引,直接比照美國EUA,將受試者人數從原先的數百人,大幅提高至3000名,只不過是放在臨床二期(編按:再加上15%的對照組,總共受試者為3500~4000人)。
詹明曉表示,設計出「大規模的二期」,目的是要確保疫苗的安全性,「達到國際EUA(核准)一個新疫苗的標準。」
他表示,臨床3000人的統計意義,是有95%的機會,觀察到千分之一的不良事件。以疫苗而言,發生機率小於千分之一的事,很難在臨床試驗觀察到,要靠上市後的監測。例如,AZ疫苗的血栓副作用,便在上市後才發現。
醫藥品查驗中心(CDE)是提供食藥署審查法規建議的單位,新藥科技組組長詹明曉(前排左2)表示,即使國產疫苗跳過三期臨床,審核的嚴謹度仍超過美國標準。(詹明曉提供)
等不到國際數據,改用熟悉方法
確定了安全性,這時候就是最大重點——疫苗療效的評估。
台灣CDE原本期待,到2021年,歐美第一波接種的疫苗,可能產出一個「魔術數字」,也就
#保護力關聯指標(CoP,Correlates of Protection)。
一旦輝瑞、AZ公布其疫苗的保護力關聯指標,台灣疫苗廠便可依此比對出自家產品的性能,不須三期臨床試驗。
但CDE後來發現,要等大廠公布,甚至WHO訂出新冠疫苗保護力關聯性的全球標準,還有好長一段路。
「完整的具體指標要用非常複雜的方法學去驗證,」詹明曉指出,WHO光是解釋CoP的指引,就有6、70頁。
眼見CoP的產出遙遙無期,台灣不能被動等待,所以食藥署才當機立斷……
#在3月就決定,換以「免疫橋接研究」作為審核通過EUA的標準。
對詹明曉而言,這是很【熟悉】的方法。
例如,CDE
#每年審查藥廠應對季節性流感不同病毒株開發的「新疫苗」,便是透過免疫橋接,加速核可流程。
只不過,要做「免疫橋接研究」,就必須自己找已上市的疫苗,做對照實驗,而且條件相當嚴謹,必須使用同一個實驗室、同一種測量方法。
免疫橋接的研究對象,便是今年1月爆發院內群聚感染的衛生福利部桃園醫院(以下簡稱部桃)。
3月,台灣採購首批AZ疫苗開始施打,部桃醫護是台灣第一批接種AZ疫苗的人員。
當時,CDE立刻建議政府,應該在部桃醫護施打兩劑28天後抽取血清,測量其中的中和抗體濃度,與國產疫苗擴大二期的結果比對,用實驗室數據取代三期臨床數據。
疫情壓境,審核會放低標準?
詹明曉直陳,台灣EUA擴大二期是疫情發展、國外採購疫苗狀況無法掌握等綜合條件下,考量法規必須與病毒傳播速度賽跑,所做出的決定。
「作戰就是不能沒有(自己的)武器,」詹明曉指出,從海外疫情爆發之始,政府就決心要發展國產疫苗。
但也理解,若要依照傳統做法,
#針對有感染風險者做大規模三期臨床試驗,去年一整年幾乎沒有本土疫情的台灣,若持續到今年也仍無大規模疫情,就不可能執行;若到海外招募受試者,不僅費時,也要耗資數十億起跳。
#時效性和選擇性都不站在我們這邊,詹明曉說,CDE每週與疫苗廠商開會,了解就台灣新藥產業的有限量能,必須做出取捨。
然而,當前台灣疫情空前嚴峻的考驗下,CDE會因此放低標準,讓國產疫苗快速通關嗎?
「沒有,我們很嚴謹,」他笑著說。
「我們用的方法,其實就是你做出來的結果,幾乎要跟AZ差不多好,或是更好,才過得了我們的統計檢定。」
也就是說,儘管美國FDA的EUA準則明訂的是,疫苗整體保護力只要有50%就可通過。但根據5月份英格蘭公共衛生署公告,施打兩劑AZ疫苗,保護力可達85%至90%,用AZ作為國產疫苗的標竿,某個程度來說,比美國標準嚴格。
「沒有辦法,我們(當時)也只能拿到AZ,」詹明曉說。
一篇論文給了「科學界共識」
但並不是所有學者都認同詹明曉與食藥署的做法。
今年3月,台大醫院臨床試驗中心主任陳建煒在個人臉書發表「台灣疫苗進度落後沒面子?國產疫苗不要急著上路」一文,便引起廣大迴響。
他認為,中和抗體作為療效替代指標,學界尚無共識,不必急著在此時放寬技術標準,讓國產疫苗匆匆上路。
然而,5月17日,一篇刊登在《Nature Medicine》期刊的論文,
#讓國產疫苗的支持者士氣大振。
該論文把包括輝瑞、莫德納等所有已拿到EUA的疫苗接種者與新冠康復者體內中和抗體濃度比較,發現有保護力的正相關。
這形同為食藥署的EUA指引,提供進一步的科學基礎。
衛福部傳染病防治諮詢會預防接種組(ACIP)委員、長庚醫院兒童感染科教授級主治醫師黃玉成指出,他本來也對中和抗體能否作為新冠疫苗保護力的替代指標,存有疑慮,但5月這篇《Nature Medicine》論文,說服了他,「現在比較像是科學界的共識了。」
#WHO也著急了?
5月26日,由全球疫苗免疫聯盟(GAVI)、流行病預防創新聯盟(CEPI)與WHO組成的COVAX舉辦工作坊,熱烈討論了5個多小時,只在一個重點:如果決定疫苗保護力的人體試驗不可行或不符合倫理,要如何用免疫學上的指標替代,來緊急通過疫苗許可?
即使最後仍未訂出具體國際標準,但來自各國的科學家都指出,在人體所有抗體與非抗體的免疫機制中,血清的中和抗體濃度與疫苗保護力的關聯性最強,也最好測定。
工作坊主持人
#在全球疫苗界地位尊崇,高齡89歲的德國麻疹疫苗發明人普洛特金(Stanley Plotkin)接受《天下》電郵訪問。當記者問普洛特金,儘管新冠疫苗中和抗體的國際標準還未出爐,台灣若以此通過疫苗審查,合適嗎?
他回覆《天下》,「現在既然已經知道有關聯,我個人認為
#根據保護力關聯性通過疫苗就是可行的。」
這代表,中和抗體極有潛力當作疫苗保護力替代指標,可以加速臨床流程。這個發現為什麼關鍵?因為全球疫苗還是不夠。
5月底,WHO秘書長譚德塞就指出,全球疫苗市場已經嚴重不均到近乎可恥,「少數有能力開發和購買全球大部份疫苗的先進國家,掌控了其他國家的命運。」
不僅不夠多,更不夠應付實際需求——不是每個國家都能負擔AZ、莫德納以及輝瑞疫苗背後的冷鏈運輸成本。
例如,高端所用次單位蛋白疫苗技術,
#成品可保存在攝氏2度以上,便很適合缺乏冷凍設備的發展中國家。
高端疫苗如果如期7月開打,將是全球第一款以緊急核准方法通過的疫苗。圖為高端生醫園區。(王建棟攝)
台灣是第一個,但不是唯一
如果有了替代指標,就能加速第二波甚至第三波疫苗的開發與製造。WHO期待全球通過的疫苗愈快、愈多、愈好,最好能常溫保存甚至有噴鼻等更利接種的新劑型問世。
如果高端、聯亞拿到EUA,台灣會是全球第一個以免疫橋接通過緊急授權的國家。但台灣並不是唯一一個。
除了台灣,法國Valneva藥廠在英國執行的4000人三期臨床試驗,就應主管機關要求,展開與AZ疫苗比對免疫原性的研究;韓國、泰國藥政單位也都已在考慮把免疫橋接取代三期,作為EUA要件。
疫苗與病毒賽跑,若利大於弊又有基本的科學數據支持,法規並非不可變通。
【美國經驗】提醒
#疫苗要能自己量產
中研院生醫所兼任研究員何美鄉表示,只要疫苗帶來的可能副作用,不要比傳染病帶來的危險還高,有迫切的需求,
#她支持讓國產疫苗快速上市。
事實上,她在今年3月聯亞疫苗徵求65歲以上志願者時,還帶了一群親朋好友去施打。
今年2、3月,高端、聯亞傳出年長受試者不足時,不少公衛大老都呼朋引伴去打,包括前副總統陳建仁、台大獸醫學院名譽教授賴秀穗,郭旭崧則帶著高齡的母親。
賴秀穗告訴《天下》,他自願的原因,首先是因為國產疫苗做的都是穩定安全的次單位蛋白技術,而且「為了讓國產疫苗趕快上市。」
郭旭崧更表示,支持國產疫苗「已經成為我的信仰,」他2002年擔任疾管局長時,曾在訪美時正巧遇到小布希總統下令,萬一禽流感變成人傳人的大流行,禁止美國疫苗出口。
當時白宮首席公衛幕僚、世界知名公衛學者韓德生(Donald A. Henderson)告訴他,
#台灣一定要有量產疫苗的能力
#否則危急時刻,
#美國也救不了台灣。
這個警告,已在今天靈驗。
印度、泰國等國,因國內疫情嚴重,限制新冠疫苗代工廠出口,已經造成國際疫苗市場大亂,也是台灣雖然簽約2000萬劑的進口疫苗,至今拿不到100萬劑的主因之一。
「疫苗是戰略物資,我們一定要有自己的,」郭旭崧說。(責任編輯:王儷華)
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這個實驗室,讓美國藥廠以創紀錄的速度開發出疫苗。
來自台灣的博士後研究員謝慶霖畢業於台大獸醫系,他說,「我們覺得,最後可能全球打最多的疫苗就是這個」。
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「非洲豬瘟」已經存在於世界上超過100多年,最近中國蔓延的情況非常嚴重,各位千萬要小心提防!
歐盟做法:
1960年前後,西班牙經濟正在快速成長,但非洲豬瘟的爆發導致出口貿易被嚴重制約,活豬、鮮豬肉和火腿無法對歐盟成員國進行出口,也對西班牙政府與豬農造成巨大農損。一直到1983年以前,西國政府為打擊非洲豬瘟所投入成本,包含鑑定,診斷,流行病學監測、衛生管理措施、消滅臨床陽性豬群等開銷,就高達1900萬歐元,但成效卻非常不顯著。終在1985年頒布《西班牙根除計劃》對付非洲豬瘟,該計劃由歐盟直接授權,並得到超過4300萬歐元的財政支持。
根除豬瘟計劃的關鍵措施包含:
一、流動獸醫臨床團隊網絡體系建設
臨床團隊參與動物圈舍的衛生監督、動物識別、流行病學調查,血清樣品採集,並督促和鼓勵養豬生產者創建衛生協會。
二、對所有豬場進行血清學監測
國家農業研究院協調地方和省級實驗室給予技術支持,在根除計劃中共有17個自治區的39個實驗室參與了血清學監測,實驗室都從國家引進試驗所用耗材。
三、提高飼養場及飼養設施的衛生水平
在財政上給予低利貸款用於設施改造,5年之內共計2175個飼養場得到改造。
四、剔除所有ASF暴發點,對所有ASF攜帶豬隻安樂死,並消滅所有感染群
一旦國家實驗室確認ASF暴發,立刻撲殺及調查採樣周邊,同時主管當局立刻補償生產者。
五、對豬群的移動進行嚴格控制
交通工具消毒、運輸動物必須獲得官方獸醫證明,並標註出發地和衛生狀況。
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