一隻100年前對抗瘧疾的藥, 今天居然係去對抗”新型”病毒的秘密武器. 反正現實世界比電影更加迂迴曲折, 如果結果係咁我都會企起身拍手.
Human vs Virus
人類對病毒
一場進化論的生死戰
一點署光？
Quoted from 台大醫院教授 @wei-kai wu
//今天新聞開始報導奎寧對抗武漢病毒的潛在療效。相信未來數週相關資訊應該會暴增，究竟能否證實療效，在幾乎傾全人類之力的情況下，應該不會讓大家等太久。
簡單說明一下為何我對這一個古老抗瘧疾的藥物，在目前全球束手無策的新興疾病上會抱持著這麼樂觀的態度。
先說結論
最主要原因是一週前看到法國馬賽大學感染研究中心Didier Raoult釋出的臨床報告 [1]。此份報告相信國內很多醫學專家今天應該都看過了，是一份open-labeled，non-randomized 樣本數不高(n=36)，但結果卻相當令人鼓舞的臨床資料。20位受試者接受每日600mg口服劑量的奎寧，與16位支持性療法進行比較，發現在介入第三天後，病毒轉陰率就有顯著差異，且差異一直持續擴大到第六天。而20位服用奎寧的其中6位額外服用Azithromycin (500mg->250mg/day) 病毒轉陰率效果尤佳，6位病人在介入第五天全部轉陰。
這個結果對熟悉臨床研究個體變異性的人來說，是好到不可思議的數據，因為在n值接近動物實驗數目的情況下差異居然能如此明顯，表示effect size應該相當大。因此只要數據足以採信，進行較大規模的臨床試驗成功率是非常高的。
剛好公開發表這篇數據的作者是我敬仰已久的Didier Raoult (最近幾年都在追蹤他們的腸道微生物相培養體研究)，是一個歐洲微生物學界相當權威的感染醫學指標泰斗，其背書之數據可信度是相當高的，也因此法國才立刻啟動30萬人規模的臨床試驗 [2]，美國FDA也同步跟進全面展開研究 [3]。
事實上，奎寧對COVID-19的療效已經在前一波中國和韓國疫情爆發的使用經驗釋放出訊息，也持續納入這兩國的治療指引 [4,5]，只是正式臨床研究還在進行，還未有正式發表的文獻 。歐洲國家因為疫情爆發，也紛紛納入治療指引開始大規模使用 [6]。前幾天中國已在NEJM發表 lopinavir/ritanavir的結果 [7]，相信奎寧的正式臨床數據應該很快就會公布，大家可以拭目以待。
至於奎寧為何會對COVID-19有效果呢？
除了大家熟知的免疫調節之外，事實上在15年前SARS時期，就有人拿來進行抗病毒機轉的探討 [8]。 包括可能透過增加endosome pH值阻止病毒與細胞融合與干擾接合COVID-19的細胞受器醣基化來阻絕病毒感染細胞。今年以同樣的model用在COVID-19上也獲得成功，陸續發表在兩篇Nature子刊 [9, 10]，雖然都是in vitro study，但有效劑量是過去臨床使用奎寧很容易達到的血中藥物濃度[11]。
當然機轉還有很多值得探討，不過臨床上有沒有效應該還是大家最關心的，因此奎寧治療COVID-19的討論度正式大幅攀升，主要還是來自於Didier Raoult的這篇小規模臨床研究 [1]。
再來講副作用
人對未知都會產生恐懼心理，這次的COVID-19就是很好的例子。雖然奎寧是一個超過一百年歷史的抗瘧疾老藥，但現代醫師有使用經驗的真的不多，幾乎只有風濕免疫科醫師拿來當作免疫調節劑，治療各種免疫疾病使用 (老藥新用1.0)，所以風濕免疫科的醫師，應該最有資格來回答此藥副作用。我自己從未開立過此藥，但詢問風濕免疫科的前輩們，都說這是一個藥性蠻溫和的藥。
事實上，這幾年我也偷偷觀察這個藥一段時間 ，因為風免科用的很廣泛，我身邊一堆同事看起來好像沒什麼事都在吃奎寧，我也覺得有點誇張，但是確實是鮮少聽到有嚴重的不良反應發生。
此藥因歷史悠久，副作用也很清楚，最主要是視網膜病變，不過似乎要大量(>1g/day)長期(數年?)使用，才比較容易發生，且早期停藥大多可逆 [12]。
因此，相對於目前還未上市，風險還許多未知的藥 (如瑞德希韋)，奎寧相較之下上安全多了。
價格
價格就不用講了，一顆2.26元佛心價，如果有效真的是全人類福音
方便性
口服吸收率高 (瑞德希韋目前好像只有針劑)
預防
這點爭議性比較大一些，因為雖然目前in vitro study有顯示預防效果，但還沒有臨床數據支持，而預防性的臨床研究也不會像治療性研究那麼快完成，所以還需要一些時間 [13] (不過速度應該會比疫苗快就是了)。
如果最後真能展現預防效果，那就真的是人類吹起反攻號角的時刻了。
[1] https://www.mediterranee-infection.com/wp-content/uploads/2020/03/Hydroxychloroquine_final_DOI_IJAA.pdf
[2] https://www.arabnews.com/node/1643141/world
[3] https://www.youtube.com/watch?v=S1MyHPmSPdg&feature=youtu.be&fbclid=IwAR2UobML5g2Ha7aKU0syj8LAintGjM9aXYk0e0ziwy4PbOa1HXrhmxzSpeE
[4] https://www.chinalawtranslate.com/coronavirus-treatment-plan-7/
[5] http://www.koreabiomed.com/news/articleView.html?idxno=7428
[6] https://epidemio.wiv-isp.be/ID/Documents/Covid19/COVID-19_InterimGuidelines_Treatment_ENG.pdf
[7] https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2001282
[8] https://virologyj.biomedcentral.com/articles/10.1186/1743-422X-2-69
[9] https://www.nature.com/articles/s41422-020-0282-0?fbclid=IwAR1ZDYSySHMPslwm4u-fGDdVzJQmNFC-iYDqDIGXvoAy5RW06icksWPqFKw
[10] https://www.nature.com/articles/s41421-020-0156-0
[11] https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0924857920300820?via%3Dihub
[12] http://www.cth.org.tw/public/medi_news/0b32f983978d029cdf9cdc1e50a0748e.pdf
[13] https://docs.google.com/document/d/e/2PACX-1vTi-g18ftNZUMRAj2SwRPodtscFio7bJ7GdNgbJAGbdfF67WuRJB3ZsidgpidB2eocFHAVjIL-7deJ7/pub
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